一年两针、100%有效，吉利德将国内药企逼上梁山！
6月20日，吉利德宣布：关键Ⅲ期PURPOSE 1临床试验中期分析顶线结果显示，每年给药两次的Lenacapavir（来那卡帕韦）在用于预防女性感染HIV方面显示出100%有效性。消息一出立马引发行业激烈反响，当日收盘，吉利德股价断层大涨8.46%，总市值达到近900亿美元。
但人类的悲欢并不相通，就在吉利德风光无限的同时，国内相关标的却应声大跌，艾迪药业、前沿生物三日累计跌幅分别达19%与12.7%，艾迪药业市值也因此大幅缩水，较上市初时的巅峰期直接跌去70%。
而在一进一退之间，行业里也延伸出了很多疑问：一是“神药”Lenacapavir能否就此终究HIV？二是Lenacapavir的里程碑进展为何没有像之前GLP-1一般带火国内相关标的，反倒成为了掣肘？三是吉利德是否真的给国内药企下了“最后通牒”，国内相关标的又该如何生存？
答案往往就藏在细节之中。
吉利德正在终结HIV？
事实上，吉利德此次股价大涨，主要是基于Lenacapavir“半年一针、0感染，100%有效”这几大里程碑式标签，但这只是第一批数据，吉利德将于今年底或2025年初公布另一项关键试验的结果。据悉，这项试验主要评估Lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果，如果试验结果积极，吉利德将结合这两项关键试验数据向FDA正式提交上市申请。不出意外的话，Lenacapavir将在2025年底获批上市。
按照这一进度，HIV药物市场也将很快迎来巨变。于是，“吉利德有望终结HIV”的声音开始在行业里愈发响亮。
这并非没有依据。首先从Lenacapavir本身来讲，这是一款HIV PrEP（暴露前预防）药物，主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制。根据本次临床试验数据显示，在约5300名女性受试者中，使用Lenacapavir的受试组中，感染HIV的病例为0人，而使用达可挥（Descovy）和舒发泰（Truvada）的受试组中，感染HIV的病例分别为39人和16人，试验感染率分别为1.83%和1.50%。另外，与达可挥和舒发泰需要日服不同，Lenacapavir只需每半年注射一次，这大大降低了用药频率。
其次从企业自身来看，吉利德在HIV药物领域已经处于全球领先地位。在过去短短10年时间里，吉利德已推出8个抗HIV的组合疗法，并已上市近10款艾滋病产品，而根据2023年年报显示，吉利德艾滋病板块合计贡献收入187.15亿美元，已占据全球HIV药物市场的半壁江山。
最后要提到的则是吉利德的发展历史。据悉，吉利德曾有两次“治愈”患者的经历，一次是在1996年，其自主研发的抗流感“神药”奥司他韦（后转让给罗氏）一举改变了整个抗流感药物的市场格局。另一次是在2013年，吉利德推出的抗丙肝病毒小分子药NS5B抑制剂索非布韦(sofosbuvir)，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而在其引领下，此类药物市场规模在短短3年时间里缩水2/3。
所以这一次，依托于Lenacapavir这款重磅药物以及过往经验，吉利德大有将其抗流感和抗丙肝病毒的“神话”延续到HIV防治领域的势头。
而为了尽早实现这一点，吉利德当前已经在发力，毕竟Lenacapavir很有可能会是其未来翻身的重要筹码。这一方面是在于Lenacapavir巨大的商业价值，据华尔街报告预测，Lenacapavir在HIV预防和治疗方面的全球峰值销售额约为30亿美元，而在专业分析师看来，其峰值甚至会达到40亿美元。
另一方面则是源于吉利德当前所面临的发展困境。事实上，在Lenacapavir Ⅲ期试验取得积极结果之前，吉利德已经连续报出多个坏消息，包括其投入49亿美元研发的抗CD47抗体药三期临床试验失败；上市ADC产品戈沙妥珠单抗开发新适应症（二线非小细胞肺癌）的三期临床试验失败、同一款药的尿路上皮癌验证性三期临床失败等。而在抗肿瘤板块的接连失利，也让吉利德“元气大伤”，毕竟过去5年，吉利德已在肿瘤领域砸下超250亿美元，但目前来看收效甚微。
所以，此次Lenacapavir里程碑式的突破，或许能让吉利德暂时缓口气。对此，某资深人士表示，“在肿瘤领域接连碰壁的吉利德，似乎被命运之神关上了一扇门，但在HIV领域的成功，又为吉利德打开了另一扇窗。”
留给国内药企的时间真的不多了吗？
据《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，以HIV为代表的免疫抑制剂药物研发数量高居全球第九位，并且仍处于快速上升态势。另外在十大药企中，免疫学也是核心管线，总占比在5%到10%之间，且主要集中在早期。这意味着，全球HIV管线竞争相当激烈。
而从目前来看，吉利德、葛兰素史克、强生已成为HIV全球药物市场前三强。吉利德不必多说，市占率已经超过50%；葛兰素史克拥有3款TOP10抗HIV药物，2026年HIV销售额将增长至70亿英镑（约90亿美元）；强生则推出了全球首个长效艾滋病鸡尾酒疗法，目前已有多款重磅产品获批上市。除此之外，辉瑞、默克、默沙东等近年来也在HIV药物上大放异彩，市场份额不断扩张。
相比于海外市场的热闹，国内近几年在HIV领域就显得过于沉寂了。重点以产品端为例，目前，国产HIV创新药仅有4款药物获批上市，分别是艾迪药业的艾邦德（艾诺韦林片）和复邦德（艾诺米替片）、前沿生物的艾可宁以及真实生物的阿兹夫定片。其中，艾可宁作为国内首个原创抗艾新药，专利已于2023年到期，这也对前沿生物造成了巨大影响，在“失去”唯一大单品后，前沿生物过去三年亏损近10亿。
事实上，迟迟拿不出新单品的不只有前沿生物，在HIV创新药领域，虽然有恒瑞、翰森、舒泰神、微芯等近20家药企在布局，但整体进展缓慢且大多处于早期，离获批上市还有很长一段距离。比如恒瑞医药，其用于人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)治疗的HRS5685正在进行Ⅰ期临床；舒泰神“治疗艾滋病的细胞治疗药物”则还未到IND（新药临床研究申请）阶段；泓博医药近期也表示，其关闭了位于英国格林威治的抗病毒业务部门，HIV项目未推进到临床阶段。当然，还有一部分因为没有到公布节点，目前仍藏在水下。
不过，从二级市场近期的反应来看，投资人对此已经没有多少信心了，普遍认为Lenacapavir的突破性进展已经给国内药企下了“最后通牒”。这要从何说起呢？
一方面当然是囿于外部的激烈竞争，以吉利德、葛兰素史克、强生为代表的大药企不仅已经有多款核心产品上市，并且当前仍在加速扩张。尤其是吉利德，目前已上市近十款抗HIV治疗药物，其中Biktarvy常年霸占抗HIV药物冠军宝座，2022年和2023年销售额均突破百亿美元，再加上Lenacapavir即将获批，吉利德大有在HIV领域称王的态势。
图4. 全球HIV药物市场规模（数据来源：弗若斯特沙利文）
另一方面则是源于国内难以起势的HIV市场。根据弗若斯特沙利文报告显示，全球HIV药物市场已由2017年的325亿美元增长至2021年的380亿美元，预计2030年将达到575亿美元，五年复合增长率为6%。中国HIV药物市场规模则由2017年的2.42亿美元增长至2021年的3.937亿美元，复合年增长率为12.9%。不难发现，中国市场虽然增速明显，但其占全球HIV药物市场比重仅为1%。
这其中当然有原因。首先就是产品力不够，我国大部分艾滋病治疗药物都是20年前上市的古老品种，无论是在最终疗效还是用药频率上，都没有太大竞争优势，这也是为什么国内市场在售的HIV药物主要以进口为主，吉利德、GSK、强生、默沙东等掌控着国内80%以上的市场份额。
当然，付费方式的影响也不能忽视。目前，我国HIV抗病毒治疗主要有免费、医保、自费三种方式，其中免费赠药比例占我国整体抗HIV病毒药物市场规模的74%，政府每年在艾滋病药物的采购上要花费15亿元。这意味着，国内艾滋病治疗药物并没有太多议价空间，例如成都倍特药业创新药富马酸替诺福韦二吡呋酯片在2016年获批上市后，月治疗费用定价标准只有40元。另外，检测体系的不完善以及对HIV缺乏正确认识等，也都在一定程度上阻碍了我国抗HIV药物的发展，使整体市场规模大幅受限。
所以从当下来看，国内药企一边要面临海外大药企的持续挤压，一边又要解决国内HIV药物市场发展缓慢的难题，再加上当前行业整体遇冷，留给国内创新药企的时间确实不多了。
HIV创新药未来会走向何处？
按照联合国艾滋病规划署的承诺，到2030年，全球范围内将终结艾滋病。也就是说，离人类彻底攻克艾滋病这一世纪难题只差6年。
而从近几年的行业发展来看，的确是有这样的趋势。比如药物管线数量的明显提升、相关产品屡屡取得突破性进展以及整体市场份额的不断扩张等等，这都符合单一疾病被攻克的典型特征，再加上近日Lenacapavir在临床上交出的满意答卷，无疑为这种可能性增加了更多筹码。
但要真正实现，其实并不容易。
当前，全球已有50余种抗艾滋病治疗药物上市，但“无法治愈”仍是最大难点，现阶段还尚未研发出可以预防HIV感染的疫苗。虽然在过去十年，各大药企尝试了各种技术路线，但最终都以失败告终，包括强生、疫苗巨头GSK和赛诺菲等均在HIV疫苗上多次折戟，上千亿研发费用付诸东流。
而在接连碰壁之后，各大药企纷纷转向HIV暴露前预防（PrEP）领域，目前全球TOP10 HIV药物均属于此，Lenacapavir当然也不例外，主要是通过“干扰”来抑制HIV-1复制。这也就是说，现有抗HIV药物主要是以预防为主，显然不具备终结艾滋病的能力。
这是其一，其二则在于HIV的固有疾病特性，这也决定了其很难被攻克。首先是HIV突变太快，不仅不同人之间病毒不同，同一个人体内也可能有差异较大的毒株；其次是HIV会逆转录，可以将自身遗传信息整合到人体细胞里，长期潜伏；最后是HIV疫苗研发缺少必要的动物模型，比如HIV感染猴子，很多是不发病的。
对此，某专业人士谈道，“HIV实际上不是一种病毒，它更像是5000万种不同的病毒，目前世界范围内已经存在许多类型病毒株，并还在不断出现新的类型。这意味着针对一种病毒亚型尖峰蛋白的抗体不会对另一种亚型有效，因为它随时都可以‘卷土重来’。”
基于此，在众多行业人士看来，结合PrEP和抗病毒治疗，依然是艾滋病未来防控的主要手段，两者协同作用，可以最大程度降低感染风险和病情控制。
其中PrEP指暴露前预防，主要针对HIV非传播风险人群，目前国际上可选择的PrEP手段包括口服药物方案、长效药物方案和达匹韦林阴道环三者，其中口服用药最受期待，比如TDF/FTC以及TAF/FTC等，但其最大的问题在于需要每日服用，多数患者依从性偏低。不过一年两针的Lenacapavir刚好可以解决这一点。
而对于HIV风险人群来说，抗逆转录病毒疗法（ART）是目前治疗逆转录病毒（主要HIV）感染的主要疗法，其药物主要分为7类，包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）、整合酶抑制剂（INSTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶链转移抑制剂（INSTI）、融合抑制剂（FIs）、CCR5抑制剂和新型作用机制药物（如CD4吸附后抑制剂）。两者结合，目前已经将HIV感染从过去致死性疾病，逐步转变为当前可防可控的慢性传染病。
对此，某资深人士谈道，“从1987年第一个抗HIV药物核苷类反转录酶抑制剂齐多夫定在美国获批上市开始，过去40年，人类已在HIV药物上取得了诸多进展，但对于站在这一赛道的药企来说，大家当前仍然是站在同一起跑线上，毕竟Lenacapavir之类的长效药物再怎么优秀，单靠其也不可能将艾滋病扼杀，不同作用机制，不同使用阶段，不同临床应用场景结合，才是未来抗HIV的主要趋势。”
所以在形容HIV药物未来发展时，那句老话不得不再次搬出来：机遇与挑战并存。
* 参考资料：
1.《吉利德有望终结HIV，国内标的应声大跌？》——药智头条；
2.《吉利德不相信眼泪 》——同写意；
3.《艾滋病「神药」到底能救谁？》——虎嗅。
*封面图片来源：神笔pro
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